Epiphaneia'nın da içinde bulunduğu bölge, tunç çağlarından beri Issos olarak anılsa da daha çok Issos Savaşı ve Büyük İskender'in MÖ 333'te Pers kralı Darius III'ü mağlup etmesiyle belleklerde kalmıştır. Epiphaneia Roma kara ticaret yolları haritasında (Tabula Peutingeriana), Antiokheia (Antakya) ve Alexandrette (İskenderun) dan gelen ve  Anazarbos üzerinden (Anavarza) Anadolu içlerine ve batıya uzanan bilinen adıyla ipek-baharat yolu üzerinde önemli bir kent olarak adı işaretlenmiştir.  Kent ayrıca Burnaz mevkiinde kendi limanı ile deniz ticaretinde de aktif rol almış, ticaretin yanısıra tarım ve orman zenginlikleri ile müreffeh bir kent olmuştur.

Pompeii'de bulunan Büyük İskender'in Pers hükümdarı III. Darius ile yaptığı İssos Savaşı'nı temsil eden mozaik.

Kuruluşu Büyük İskender’in bölgeye gelmesinden öncesine dayanan kentin adı Plinius’a göre önceleri Oiniandos (Oeniandus) (Plinius, Naturalis Historia, 5, 22, 93) olup, Seleukos Kralı IV. Antiokhos Epiphanes’in (MÖ. 175-164) batıda güç kaybetmesi sonrasında Kilikia bölgesini yeniden şekillendirme projesi ile bölgede daha önceden var olan kentler olan Adana-Sarus “Antiokheia”, Mopsos- “Seleukeia”, Magarsos-“Antiokheia”, Kastabala “Hierapolis” ve Oiniandos ise “Epiphaneia” olarak  yeniden kurulmuştur.  MÖ 102’de Roma egemenliğine giren bölge Kilikia Eyaleti (Provincia Cilicia) olarak tesis edilmiş; MÖ 67’de ise resmen Roma’ya bağlamıştır. Pompeius’un bölgedeki korsanlık faaliyetlerinin sonlandırması sonrasında isyancıların bir kısmını bu kente yerleştirmiştir. MS 526 da yaşanan deprem kentte büyük tahribata yol açmıştır. Epiphaneia ilk olarak Antiokheia Patrikhanesi’ne bağlı Anazarbos (bugünkü Anavarza) Piskoposluğuna bağlanmıştır.